Tóm tắt
Kháng kháng sinh ở vi sinh vật diễn ra khi những đột biến ở vi sinh vật khiến các loại thuốc dùng để điều trị nhiễm trùng trở nên kém hiệu quả hơn. Việc sử dụng các loại kháng sinh không cần thiết hoặc sử dụng quá liều đã dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh hiện nay – một gánh nặng đối với sức khỏe toàn cầu. Trong bối cảnh vi sinh vật không ngừng tiến hóa và sự phát triển của khoa học, việc hiểu được cơ chế kháng kháng sinh và phát triển các liệu pháp chữa trị góp phần kiểm soát và phòng ngừa nhiễm trùng, cũng như thiết kế phác đồ điều trị nhiễm trùng bằng các loại kháng sinh thiết yếu, giảm thiểu tình trạng lạm dụng kháng sinh dẫn đến đột biến các kiểu hình kháng kháng sinh mới.
Từ khóa: kháng kháng sinh, kháng sinh, nhiễm trùng
1. Thực trạng kháng kháng sinh
1.1. Trên thế giới
Tình hình kháng kháng sinh diễn ra khác nhau ở mỗi châu lục, phụ thuộc vào mức độ lạm dụng thuốc kháng sinh, điều kiện môi trường, chất lượng vệ sinh và dịch vụ chăm sóc sức khỏe. Việc giao thương di chuyển quốc tế đóng vai trò quan trọng trong việc lây lan các tác nhân gây bệnh kháng kháng sinh.
Trên toàn thế giới, ước tính có 4,95 triệu ca tử vong do vi khuẩn kháng kháng sinh vào năm 2019. Nhiễm trùng đường hô hấp dưới dấn đến hơn 1,5 triệu ca tử vong, có liên quan đến nhiễm vi khuẩn kháng kháng sinh. Sáu tác nhân kháng kháng sinh hàng đầu, gồm Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa, chịu trách nhiệm cho 929 000 ca tử vong và liên quan mật thiết đến 3,57 triệu ca tử vong. Đặc biệt, chủng S.aureus kháng methicillin (MRSA) đã dẫn đến hơn 100 000 ca tử vong (Murray và cộng sự, 2022).
1.2. Việt Nam
Tại Việt Nam, kháng sinh chiếm hơn 50% các loại thuốc dùng cho người. Thuốc kháng sinh được bán tại các nhà thuốc với tỉ lệ 88 – 97% không theo đơn thuốc. Trong quá trình điều trị nội trú tại các bệnh viện, một phần ba số bệnh nhân đã sử dụng kháng sinh không hợp lí (https://www.who.int/vietnam/vi/health-topics/antimicrobial-resistance). Vì vậy, Việt Nam nằm trong nhóm các quốc gia có tỉ lệ kháng kháng sinh cao do lạm dụng, sử dụng quá liều (https://www.who.int/vietnam/vi/news/detail/20-11-2023-everyone-has-a-responsibility-to-prevent-antimicrobial-resistance-in-viet-nam). Các loài vi khuẩn gây bệnh phổ biến được phân lập từ các mẫu bệnh phẩm, gồm 78 % S.aureus, 26,2% chủng Enterococcus faecium kháng với Vancomycin, 47,5% chủng E.coli kháng với Ceftazidime, 67,9% chủng đề kháng với cetriaxone; xấp xỉ 10% chủng E.coli kháng với Carbapenem, 58,8% chủng K.pneumoniae kháng với Ceftazidime, 73,9% chủng đề kháng với Cetriaxone; gần 50% chủng K. pneumoniae kháng với Carbapenem, 87,8% chủng phân lập nhóm Acinetobacter kháng với Carbapenem, 45,3% chủng P.aeruginosa kháng với nhóm Carbapenem, 47,8% chủng Salmonella kháng với ciprofloxaxin, 91,5% chủng S.pneumoniae đề kháng với Penicillin, 15,2 % chủng S.pneumoniae đề kháng với Penicillin (Báo Cáo Giám Sát Kháng Kháng Sinh Tại Việt Nam Năm 2020 Của Bộ Y Tế, Công Bố Tháng 11/2023)
2. Kháng sinh
2.1. Giới thiệu chung về kháng sinh
Kháng sinh là hợp chất hóa học kháng khuẩn, kháng nấm nhưng không kháng lại virus. Kháng sinh có thể được sản xuất tự nhiên – thông qua các loài vi sinh vật sống, hoặc tổng hợp bằng công nghệ hóa học. Kháng sinh được chia thành hai nhóm dựa vào tác dụng kháng khuẩn của chúng. Kháng sinh diệt khuẩn tiêu diệt là các hợp chất gây chết cho vi sinh vật và do đó làm giảm kích thước quần thể vi sinh vật mục tiêu. Kháng sinh diệt khuẩn bao gồm β-lactamines, Aminosides, Quinolones và hỗn hợp sulfamide-trimethoprime. Kháng sinh kiềm khuẩn dẫn đến sự ngừng sinh sôi của vi khuẩn và do đó hạn chế sự phát triển của quần thể vi khuẩn, bao gồm Chloramphenicol, Macrolide, Tetracycline, Lincosamides và Sulfonamides.
2.2. Các nhóm kháng sinh
Dựa vào cơ chế hoạt động, kháng sinh được chia thành năm nhóm chính. Nhóm đầu tiên là những chất ức chế sự tổng hợp lớp peptidoglycan, gồm Fosfomycine (ngăn chặn sự tổng hợp d’UDP-GlcNAc), β-lactamines (tương tác cạnh tranh bằng sự tương tự cấu trúc của đầu D-Ala-D-Ala của tiền chất peptidoglycan với PLP – enzyme trùng hợp thành tế bào peptidoglycan), các Glycopeptide (bám vào đầu D-Ala-D-Ala của các tiền chất và ngăn chặn quá trình trùng hợp peptidoglycan). Nhóm kháng sinh thứ hai hoạt động như một chất ức chế quá trình tổng hợp acide nucleic, gồm các Sulfamides và các Trimethoprime. Vì có sự tương tự về mặt cấu trúc với acid tetrahydrofolic (tiền chất của các nucleotide purin (A và G) và pyrimidin (T và C)), kháng sinh nhóm này liên kết với dihydropteroate synthetase và dihydrofolate reductase). Nhóm kháng sinh thứ ba là các chất ức chế quá trình sao chép ADN của vi sinh vật đích, thuộc nhóm Quinolone, chúng liên kết với phức hợp Topoisomerase IV và ADN gyrase, ngăn chặn sự gắn kết của 2 mạch đơn ADN sau khi tổng hợp xong mạch mới). Nhóm thứ tư gồm kháng sinh Rifamycine, ức chế quá trình phiên mã mARN, bằng cách làm mù không gian cho ARN polymerase hoạt động. Nhóm kháng sinh cuối cùng ức chế sự tổng hợp quá trình dịch mã tổng hợp protein. Nhóm này gồm Tetracyclin (ngăn chặn sự vận chuyển ARN đến ribosome), Spectinomycin (ngăn chặn sự chuyển vị của ribosome), Chloramphenicol (ngăn chặn sự liên kết của các acid amine tạo thành chuỗi peptide và chấm dứt quá trình tổng hợp) và Erythromycin (ngăn chặn chuỗi peptides đã được tổng hợp rời khỏi ribosome) (Boireau, 2019)
3. Kháng kháng sinh
Kháng kháng sinh là khả năng của vi sinh vật chống lại tác dụng diệt khuẩn hoặc kìm khuẩn của thuốc kháng sinh. Theo quan điểm vi khuẩn học, kháng kháng sinh là đặc điểm của một chủng vi khuẩn mà sự phát triển của nó không bị ức chế khi tiếp xúc với một nồng độ kháng sinh mà ở đó kháng sinh này ngăn cản sự sinh sôi của chủng vi sinh vật này ở kiểu gen hoang dã (Boireau, 2019). Tương ứng với cơ chế hoạt động của kháng sinh, các cơ chế kháng thuốc của vi sinh vật đối với kháng sinh cũng phát triển (Guerin, 2009). Các cơ chế kháng kháng sinh có thể xếp vào bảy nhóm chính. Cơ chế đầu tiên là vi khuẩn giảm tính thấm của màng tế bào, làm thay đổi đường đi của kháng sinh vào bên trong tế bào vi khuẩn, ví dụ như khả năng kháng Carbapenem ở Serratia marcescens. Cơ chế kháng thuốc thứ hai là sự đào thải chủ động kháng sinh thông qua các protein bơm đẩy trên màng tế bào vi khuẩn (kháng thuốc fluoroquinolone và trimethoprim ở P.aeruginosa) hoặc sự đào thải kháng sinh thông qua các porin (không còn nhạy cảm với β-lactam). Thứ ba là vi sinh vật tự thay đổi mục tiêu tấn công của kháng sinh, khiến kháng sinh không còn nhận diện được nữa, ví dụ sự sửa đổi các tiểu đơn vị GyrA và ParC của ADN gyrase ở Escherichia để kháng thuốc fluoroquinolone. Cơ chế thứ tư là bảo vệ mục tiêu tấn công để kháng sinh không còn khả năng tiếp cận nữa, chẳng hạn như Salmonella enterica kháng Fluoroquinolone bằng protein bảo vệ ADN gyrase; hoặc đối với Clostridium perfringens, bảo vệ ribosome để kháng Tetracycline. Cơ chế kháng kháng sinh thứ năm là vi sinh vật sản xuất quá mức một chất mồi nhử có ái lực với kháng sinh và sẽ liên kết với kháng sinh, ngăn không cho kháng sinh tương tác với mục tiêu của nó. Chẳng hạn như khả năng kháng Daptomycin ở S.aureus bằng cách giải phóng ồ ạt phospholipid màng. Cơ chế thứ sáu là sửa đổi kháng sinh để nó không thể liên kết với mục tiêu được nữa, ví dụ như khả năng kháng Chloramphenicol hoặc Fosfomycine ở P.aeruginosa. Cơ chế kháng kháng sinh cuối cùng là phân hủy kháng sinh, làm bất hoạt kháng sinh. Ví dụ, β-lactamase được sản xuất bởi Enterobacteriaceae để giúp chúng phân hủy penicillin (Boireau, 2019).
3. Các chủng vi sinh vật có thể có khả năng kháng thuốc bẩm sinh hoặc khả năng kháng đạt được trong quá trình phát tán và tiến hóa.
3.1. Kháng kháng sinh ở vi khuẩn Gram âm
Các chủng vi khuẩn Gram âm thường có kiểu hình kháng kháng sinh bẩm sinh đối với β-lactam kỵ nước và/hoặc kháng sinh có trọng lượng phân tử cao thông qua tính không thấm lipopolysaccharide (LPS). Đặc biệt, vi khuẩn đường ruột sinh β-lactamase, tương ứng với kiểu hình tự nhiên như penicillinase, cephalosporinase, carbapenemase,…. Kiểu hình kháng thuốc bẩm sinh đối với β-lactam thay đổi tùy theo bảy nhóm loài vi khuẩn đường ruột Enterobacteria (vi khuẩn đường ruột từ Nhóm 0 đến Nhóm 6). Đối với kiểu hình cephalosporinase, các vi khuẩn đường ruột này được chia thành các phân nhóm theo bản chất của cephalosporin: C1G (Cephalotin, Cephalexin, Cefazolin, …), C2G (Cefuroxime, Cefoxitin), C3G (Ceftriaxone, Cefotaxime, …), C4G (Cefepime). Theo thời gian, Enterobacteria đạt được kiểu hình kháng thuốc thu được bằng cách tiến hóa thành β-lactamase phổ rộng (ESBL), cephalosporinase được sản xuất quá mức (gen ampC plasmid được sao chép hoặc chuyển giao trên nhiễm sắc thể) (Caspar, 2021).
3.2. Kháng kháng sinh ở vi khuẩn Gram dương
Các vi khuẩn Gram dương thường có khả năng kháng nhiều loại kháng sinh, bao gồm tụ cầu, phế cầu ruột. Khả năng kháng β-lactam dựa trên hai loại cơ chế chính: cơ chế kháng ngoại sinh do sản xuất các enzym bất hoạt kháng sinh (β-lactamase thủy phân penicillin G và A hoặc gen blaZ mã hóa cho penicillinase liên tục hoặc thường xuyên nhất là có thể cảm ứng) và cơ chế kháng thuốc nội tại bằng cách biến đổi các protein liên kết penicillin (PLP2a ở tụ cầu, PLP6 ở phế cầu và PLP5 ở ruột) hoặc bằng cách thu nhận các PLP mới. Khả năng kháng aminoglycoside, macrolide, fluoroquinolones và glycopeptide của vi khuẩn Gram dương cũng đã được báo cáo (Quincampoix và Mainardi, 2001).
4. Liệu pháp chữa trị hiện nay
4.1. Liệu pháp phage
Liệu pháp phage, được ứng dụng dựa trên đặc tính của phage tự nhiên lây nhiễm vào vi khuẩn và tiêu diệt chúng. Những tiến bộ về tin sinh học đã cho phép thiết kế các phage sinh học và các protein ly giải phage tinh khiết, nhắm cụ thể hơn vào mục tiêu xác định. Liệu pháp phage thể hiện tiềm năng cho một phương pháp thay thế hoặc bổ sung cho các phương pháp điều trị bằng kháng sinh đối với các bệnh nhiễm trùng (Lin và cộng sự 2017).
4.2. CRISPR-Cas9
CRISPR-Cas9 đang được nghiên cứu nhằm mục đích tấn công và tiêu diệt vi khuẩn kháng kháng sinh. Dựa vào hoạt động của enzyme nucleas trong protein Cas9 chỉ phân hủy các mục tiêu cụ thể đã được thiết kế trình tự, vì vậy cơ chế này chỉ tấn công các tác nhân gây bệnh trong hệ vi sinh vật trong khi vẫn bảo bảo tồn được hệ lợi khuẩn và vi khuẩn cộng sinh. Phương pháp triển vọng này khắc phục được các thách thức phải đối mặt như tác dụng ngoài mục tiêu, tình trạng loạn khuẩn và không chống lại được các bệnh nhiễm trùng nội bào (Javed và cộng sự, 2023).
Kết luận:
Sự cẩn trọng trong việc sử dụng kháng sinh
Phản ứng có hại với kháng sinh đã được ghi chép đầy đủ và bao gồm các trường hợp phản vệ, độc tính với thận, độc tính với tim, độc tính với gan và độc tính với thần kinh, cũng như một số biến chứng về đường tiêu hóa và huyết học (Granowitz và Brown, 2008). Sự xuất hiện, phát tán và tiến hóa các chủng vi sinh vật kháng kháng sinh cũng là gánh nặng. Vì vậy, sự cẩn trọng trong việc thiết kế phác đồ điều trị và sự tuân thủ tuyệt đối đối với liều lượng và thời gian sử dụng từng loại kháng sinh cần được kiểm soát chặt chẽ một cách chủ động và tự nguyện.
Liệu pháp Phage trong tương lai
Liệu pháp phage đang được nghiên cứu và phát triển hoàn thiện hơn như một liệu pháp thay thế hoặc bổ sung cho thuốc kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng. Liệu pháp phage đã được thử nghiệm lâm sàng để điều trị nhiễm trùng do cả vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh và kháng kháng sinh, đặc biệt là phương pháp phage thiết kế sinh học. Phage thiết kế sinh học thể hện tính đặc hiệu mạnh mẽ đối với từng chủng vi khuẩn cụ thể, ví dụ phage đặc hiệu S.aureus điều trị loét bàn chân trong thử nghiệm ở bệnh nhân tiểu đường (Fish và cộng sự, 2016) hoặc hỗn hợp phage (mỗi phage trong hỗn hợp tấn công một chủng vi sinh vật đặc hiệu) trong thử nghiệm điều trị kiết lị ở 219 bệnh nhân (Chanishvili và Sharp, 2008). Bên cạnh đó, phage thiết kế sinh học cũng đã được chứng minh tính an toàn về mặt sinh lý đối với bệnh nhân khi chúng sẽ được loại bỏ khỏi cơ thể trong vòng bảy ngày sau khi loại bỏ nhiễm trùng. Cho đến nay, chưa có báo cáo nào về tác dụng phụ nghiêm trọng khi điều trị bằng phage ở người (Górski và cộng sự, 2006; Borysowski và Górski, 2008). Hơn nữa, đối mặt với sự tiến hóa không ngừng của vi khuẩn để kháng các liệu pháp phage, phage thiết kế sinh học vẫn có cơ chế đa dạng ức chế hiện tượng kháng này ở vi khuẩn gây bệnh.
Tuy nhiên, liệu pháp phage thiết kế sinh học đặt ra một thách thức lớn đối với các nhà nghiên cứu. Sự thành công của phương pháp này phụ thuộc vào kiến thức về loại mầm bệnh đang được điều trị: số lượng mầm bệnh (Servick, 2016), tính đặc hiệu của vật chủ (theo khu vực địa lý) (Bourdin và cộng sự, 2014). Việc thiết kế một phage hoặc một hỗn hợp phage phức tạp hơn đáng kể so với việc thiết kế một phác đồ điều trị kết hợp kháng sinh. Về mặt lâm sàng, phage thiết kế sinh học mang tính chuẩn hóa hoặc tùy chỉnh; phage chuẩn hóa có thể đạt hiệu quả về mặt kinh tế và tiện lợi nhưng có thể không cung cấp tính đặc hiệu đối với từng cá thể bệnh nhân, phage tùy chỉnh sẽ thích hợp với từng loại mức độ nhiễm trùng nhưng việc tùy chỉnh rất tốn thời gian và tài nguyên. Về mặt vi sinh học, việc ảnh hưởng của phage lên hệ vi sinh vật nội tại của vật chủ phải được cân nhắc, vòng đời của phage cũng phải được tính đến để chúng tự hủy sau khi loại bỏ nhiễm trùng (apoptosis). Tính an toàn của liệu pháp này cũng phải được ưu tiên, vì vậy các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần tập trung hơn nữa vào các thử nghiệm lâm sàng trên người.
Với triển vọng và nguy cơ mà liệu pháp phage mang lại trong thử nghiệm điều trị kháng kháng sinh, chúng ta cần hiểu rõ hơn về sự tương tác giữa phage, hệ vi sinh vật của vật chủ và vật chủ trước khi sử dụng chúng như một công cụ điều trị thực tế trên diện rộng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Antistaphyloccociques (généralité). 2017. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique, *Antistaphyloccociques (généralités) (pharmacomedicale.org) Anses 2021. Bilan 2020. Résapath Lyon et Ploufragan-Plouzané-Niort, France, 39 pp
Báo Cáo Giám Sát Kháng Kháng Sinh Tại Việt Nam Năm 2020 Của Bộ Y Tế, Công Bố Tháng 11/2023
Boireau C. 2019. Antibiorésistance en santé animale en France : caractérisation à des fins d’évaluation et de lutte et mises en perspective dans un contexte One Health. Médecine vétérinaire et santé animale. NNT : 2019LYSE1114ff. tel-02305431
Borysowski J, Górski A. 2008. Is phage therapy acceptable in the immunocompromised host? Int J Infect Dis, 12:466–471. doi: 10.1016/j.ijid.2008.01.006.
Bourdin G, Navarro A, Sarker SA, Pittet AC, Qadri F, Sultana S, Cravioto A, Talukder KA, Reuteler G, Brüssow H. 2014. Coverage of diarrhoea-associated Escherichia coli isolates from different origins with two types of phage cocktails. Microb Biotechnol, 7:165–176. doi: 10.1111/1751-7915.12113.
Caspar Y . 2021. Les résistances des bacilles Gram négatif. DU Thérapeutiques anti-infectieuses de l’université Grenoble Alpes.
Chanishvili N, Sharp R. 2008. Bacteriophage therapy: experience from the Eliava Institute, Georgia. Microbiol Australia, 29:96–101.
Fish R, Kutter E, Wheat G, Blasdel B, Kutateladze M, Kuhl S. 2016. Bacteriophage treatment of intransigent diabetic toe ulcers: a case series. J Wound Care, 25 Suppl 7:S27–S33.
Górski A, Wazna E, Dabrowska BW, Dabrowska K, Switała-Jeleń K, Miedzybrodzki R. 2006. Bacteriophage translocation. FEMS Immunol Med Microbiol, 46:313–319. doi: 10.1111/j.1574-695X.2006.00044.x
Guerin E, Cambray G, Sanchez-Alberola N, Campoy S, Erill I, Da Re S, et al. 2009. The SOS response controls integron recombination. Science, 324:1034.
Granowitz EV, Brown RB. 2008. Antibiotic adverse reactions and drug interactions. Crit Care Clin, 24:421–422, xi. doi: 10.1016/j.ccc.2007.12.011.
He H, Wunderink RG. 2020. Staphylococcus aureus Pneumonia in the Community. Semin Respir Crit Care Med. 2020;41(4):470-479. doi:10.1055/s-0040-1709992
Jagodzinski NA, Kanwar R, Graham K, Bache CE. 2009. Prospective evaluation of a shortened regimen of treatment for acute osteomyelitis and septic arthritis in children. J Pediatr Orthop, 29(5):518-525. doi:10.1097/BPO.0b013e3181ab472d
Javed MU, Hayat MT, Mukhtar H, Imre K. 2023. CRISPR-Cas9 System: A Prospective Pathway toward Combatting Antibiotic Resistance. Antibiotics (Basel). 12(6):1075. Published 2023 Jun 19. doi:10.3390/antibiotics12061075
Jevons MP. 1961. “Celbenin”-resistant staphylococci
Lin DM, Koskella B, Lin HC. 2017. Phage therapy: An alternative to antibiotics in the age of multi-drug resistance. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 8(3):162-173. doi:10.4292/wjgpt.v8.i3.162
Lina G, Quaglia A, Reverdy ME, Leclercq R, Vandenesch F and Etienne J . 1999. Distribution of genes encoding resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramins among staphylococci. Antimicrobial agents and chemotherapy, 43(5) :1062–1066.
Murray, Christopher J L et al. 2022. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. The Lancet, 399 (10325): 629 – 655.
Quincampoix JC and Mainardi JL . 2001. Mécanismes de résistances des cocci à Gram positif. Réanimation, 10:267-75.
Rammelkamp CH, Maxon T. 1942. Resistance of Staphylococcus aureus to the action of penicillin. Proc Soc Exp Biol Med 51:386–389. doi: 10.3181/00379727-51-13986
Roberts MC, Sutcliffe J, Courvalin P, Jensen LB, Rood J and Seppala H .1999. Nomenclature for macrolide and macrolide-lincosamide-streptogramin B resistance determinants. Antimicrobial agents and chemotherapy, 43(12):2823–2830.
Servick K. 2016. Drug development. Beleaguered phage therapy trial presses on. Science, 352:1506. doi: 10.1126/science.352.6293.1506.
