Tóm tắt
Staphylococcus aureus có khả năng kháng lại tất cả các loại kháng sinh có sẵn trong điều trị lâm sàng. Khả năng kháng thuốc có thể được hình thành thông qua đột biến nhiễm sắc thể tự thân hoặc tiếp nhận các yếu tố quyết định kháng thuốc khác theo chiều ngang. Sự tiến hóa song song – một lloaij kháng sinh mới, một cơ chế kháng thuốc mới cho thấy S.aureus là loài có sức chống chịu chọn lọc rất mạnh. Có hơn mười loại kháng sinh đã được đưa vào điều trị lâm sàng nhiễm trùng S.aureus.Vì sự phát triển tình trạng kháng thuốc là điều tất yếu nên các liệu pháp mới liên tục được phát triển, và việc hiểu rõ nguyên nhân và cơ chế kháng thuốc đóng vai trò quyết định để chống lại các bệnh nhiễm trùng do S.aureus trong tương lai.
Từ khóa: S.aureus, kháng sinh, kháng kháng sinh, nhiễm trùng
Giới thiệu
Staphylococcus aureus, hay còn gọi là tụ cầu khuẩn Gram dương, hiếu khí tùy ý, có hình cầu, thường phân bố thành đôi hoặc từng nhóm nhỏ. S.aureus là một phần của hệ vi sinh vật ở da và đường hô hấp trên. Khoảng 20 % dân số loài người là vật mang lâu dài của S.aureus, tỉ lệ này tăng đến 80 % đối với những người làm việc trong môi trường bệnh viện, người có hệ miễn dịch suy yếu.
S.aureus phân bố trong tự nhiên (không khí, đất, nước), trong thực phẩm, trên động vật. S.aureus là một mầm bệnh cơ hội vì ở điều kiện thuận lợi, chúng xâm nhập vào mô da và mạch máu để gây nhiễm trùng cục bộ hoặc nhiễm trùng các cơ quan khác trong cơ thể: viêm phổi (He và Wunderink, 2020), viêm tủy xương (Jagodzinski và cộng sự, 2009), viêm cơ tiêm, nhiễm khuẩn huyết,…
Cùng với sự phát triển của kháng sinh điều trị nhiễm trùng vi khuẩn, S.aureus là một trong số các chủng vi sinh vật điển hình cho sự tiến hóa một cách chóng mặt các cơ chế kháng kháng sinh đối với các loại kháng sinh vừa mới phát hiện ra để tồn tại và gây bệnh. Hiểu rõ được cơ chế tiến hóa song song này giúp cho việc nghiên cứu và thiết kế các liệu pháp phù hợp trong điều trị lâm sàng.
Phần 1. CƠ CHẾ KHÁNG ĐỐI VỚI KHÁNG SINH PHÁ HỦY MÀNG TẾ BÀO
1.1. β-lactamase
Trong phân lập và nuôi cấy, Alexander Fleming đã quan sát thấy rằng sự phát triển của S.aureus có thể bị ức chế bới nấm mốc gây nhiễm. Điều này dẫn đến nghiên cứu khám phá ra penicillin và mở ra kỉ nguyên kháng sinh. Tuy nhiên, ngay cả khi penicillin được đưa ra thị trường để điều trị nhiễm trùng S.aureus, một số chủng S.aureus đã sở hữu cơ chế kháng thuốc bằng enzyme β-lactamase tự sinh từ trước đó. Gen mã hóa β-lactamase được mang bởi plasmid liên hợp lớn, vì vậy chúng nhanh chóng được lan truyền bằng cách chuyển gen ngang trong cộng đồng S.aureus với các loài vi sinh vật khác. Chủng vi sinh vật kháng penicillin đã được phát hiện (Rammelkamp và Maxon, 1942), chúng sản xuất enzyme penicillinase để phân hủy penicillin. Do đó, hàng trăm loại kháng sinh mạnh hơn đã được phát triển những năm sau đó, hầu hết thuộc bốn phân nhóm của β-lactam: penicillin, cephalosporin, monobactam và carbapenem. Theo dòng tiến hóa, S.aureus trở nên kháng với hầu hết các loại thuốc này thông qua việc tiếp nhận transposon nhiễm sắc thể, đặc biệt là nhiễm sắc thể băng tụ cầu SCCmec, tạo ra chủng S.aureus kháng methicillin (MRSA) khét tiếng (Vestergaard và cộng sự, 2019).
Kháng sinh thuộc nhóm β-lactam tấn công chủ yếu vào màng tế bào vi khuẩn Gram dương bằng cơ chế ức chế liên kết chéo của peptidoglycan – thành phần chính của thành tế bào vi khuẩn. Lớp peptidoglycan được hình thành từ các chuỗi glycan của N-acetylglucosamine và axit N-acetylmuramic, được liên kết chéo mạnh mẽ bởi pentapeptide (UDP-MurNAc-penta). Penicillin có cấu trúc phân tử tương đồng với các gốc d-alanyl-d-alanine (d-ala-d-ala) của UDP-MurNAc-penta vừa mới được tổng hợp, vì vậy kháng sinh hoạt động như một cơ chất chèn vào và ngăn cản sự liên kết chéo vốn dĩ tạo thành các chuỗi glycan (Tipper và Strominger, 1965). Từ đó, penicillin làm suy yếu và mất khả năng chịu áp suất thẩm thấu giữa nội bào và ngoại bào. Đối với các kháng sinh mạnh hơn thuộc nhóm β-lactam, chúng nhắm vào các protein liên kết penicillin (PBP- protein transpeptidase) của vi khuẩn S.aureus với ai lực khác nhau, ảnh hưởng đến hoạt động vận chuyển peptid được tổng hợp từ tế bào chất ra vùng thành tế bào, gây ra quá trình ly giải tế bào vi khuẩn S.aureus với các hình thái khác nhau (Giesbrecht và cộng sự, 1998; Quincampoix và Mainardi, 2001).
Như đã đề cập, các chủng S.aureus nguyên thủy mang gen mã hóa enzyme β-lactamase, blaZ, là một phần của yếu tố chuyển vị trên nhiễm sắc thể (transposon) hoặc nằm trên plasmid liên hợp lớn. β-lactamase bất hoạt penicillin bằng việc thủy phân vòng β-lactam (Bondi và Dietz, 1945). Ngày nay, có đến 99% các chủng S.aureus lâm sàng kháng penicillin (Boyle và Daum, 2016).
1.2. MRSA
β-lactam bán tổng hợp methicillin và oxacillin được phát triển sau đó để điều trị nhiễm khuẩn S.aureus kháng penicilline lâm sàng. Và sau đó, kiểu hình S.aureus kháng methicillin (MRSA – Methicilin-resistant S.aureus) cũng đã xuất hiện trong cộng đồng, đặc biệt là môi trường bệnh viện sau đó (Jevons, 1961). Kháng methicillin còn gây ra tình trạng kháng tất cả các β-lactam, được xác định bằng sự hiện diện của gen mecA trên nhiễm sắc thể mã hóa PBP2a – một transpeptidase thay thế có ái lực thấp đối với hầu hết các β-lactam. Nghiên cứu chỉ ra rằng, việc sử dụng rộng rãi penicillin và các β-lactam thế hệ đầu tiên trong các thập kỉ trước đã chọn lọc các chủng S.aureus mang gen mecA – yếu tố quyết định khả năng kháng trước khi methicillin ra đời (Harkins và cộng sự, 2017). Hơn nữa, một yếu tố di truyền khác quyết định khả năng kháng methicillin đã được phát hiện – gen mecC – mã hóa một enzyme transpeptidase có bản sắc tương tự 63% so với PBP2a (García-Álvarez và cộng sự, 2011).
Gen mecA nằm trong một tập hợp các yếu tố di truyền phức tạp SCCmec. SCCmec thường mang các gen bổ sung kháng kháng sinh và các chất có hại như kim loại nặng (Ito và cộng sự, 2001). Về mặt cấu trúc, SCCmec mang số lượng lớn các trình tự chèn, transposon và plasmid, hỗ trợ cho SCCmec như một yếu tố di truyền di động mạnh mẽ (Wisplinghoff và cộng sự, 2003; Shore và Coleman, 2013). Hiện nay, có 11 loại SCCmec đã được xác định bằng phương pháp PCR để giám sát dịch tễ học (Hiramatsu và cộng sự, 2013). Dựa vào kích thước của SCCmec (kb), các chủng S.aureus kháng methicillin có thể được phân thành hai nhóm chính: S.aureus kháng methicillin cộng đồng (CA-MRSA: community-associated MRSA) và S.aureus kháng methicillin liên quan đến bệnh viện (HA-MRSA: health care-associated MRSE) (Chambers và Deleo, 2009). Tuy nhiên, việc phân loại này dần mất đi ý nghĩa vì các chủng thuộc CA-MRSA cũng đang xuất hiện trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe, dễ lây lan và độc lực mạnh hơn các chủng HA-MRSA (Bal và cộng sự, 2016).
Mức độ kháng methicillin rất đang dạng, nồng độ ức chế tối thiểu dao động từ 3 – 1600 g/mL (Parvez và cộng sự, 2008). Không chỉ phụ thuộc vào cường độ biểu hiện PBP2a, một số yếu tố phụ trợ khác cũng tham gia vào khả năng kháng methicillin đặc hiệu theo từng chủng, ví dụ như các protein phân chia tế bào và các enzyme tham gia vào quá trình tổng hợp tiền chất peptidoglycan (Pinho và cộng sự, 2001). Khả năng kháng β-lactam phụ thuộc vào các yếu tố phụ trợ mở ra những con đường mới cho việc điều trị nhiễm trùng MRSA khi nhắm mục tiêu ức chế các chất phụ trợ này, hỗ trợ β-lactam tiêu diệt MRSA.
1.3. Kháng Vancomycin và VISA
Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptide, đã trở thành lựa chọn ưu tiên để điều trị nhiễm trùng MRSA (Levine, 2006). Cũng giống như các β-lactam, vancomycin nhắm mục tiêu vào thành tế bào vi khuẩn. Vancomycin liên kết với ái lực cao vào gốc d-ala-d-ala áp chót của UDP-MurNAc-penta mới tổng hợp, phá vỡ sự lắp ráp peptidoglycan (Barna và Williams, 1984).
Các chủng S.aureus kháng vancomycin (VRSA – Vancomycin-resistant S.aureus) tiếp nhận operon vanA thông qua việc chuyển gen ngang từ plasmid E của Enterococcus faecalis (Chang và cộng sự, 2003). Operon vanA cung cấp cho VRSA hai cơ chế chính: thủy phân các tiền chất d-ala-d-ala và tổng hợp tiền chất d-ala-d-lactate, vì vậy không thể liên kết với vancomycin (Arthur và cộng sự, 1996).
Các chủng S.aureus nhạy cảm với vancomycin (VSSA – Vancomycin-susceptible S.aureus) có MIC (Minimum Inhibitory Concentration) < 2 g/mL, các chủng trung gian (VISA – Vancomycin-intermediate S.aureus) có MIC từ 4 – 16 g/mL và đối với các chủng kháng vancomycin VRSA, MIC tương ứng > 16 g/mL. Tỉ lệ các nhiễm trùng liên quan đến VRSA thấp (Gardete và Tomasz, 2014), được giải thích bằng sự không tương thích của plasmid chứa vanA của E.faecalis trong S.aureus (Zhu và cộng sự, 2010). Đối với các chủng VISA, khả năng kháng vancomycin không phải do gen kháng kháng sinh mắc phải, mà là sự tích tụ các đột biến dẫn đến sự thay đổi một số cơ chế kháng kháng sinh đặc trưng: tăng độ dày thành tế bào, thay đổi thành tế bào dẫn đến sự khuếch tán bất thường của vancomycin (Sieradzki và Tomasz, 2003; Cui và cộng sự, 2006), tăng tổng hợp thành tế bào (Hannaki và cộng sự, 1998), giảm tự phân hủy (Koehl và cộng sự, 2004),…. Đối với các chủng VSSA, đột biến gen là con đường để tiến hóa trở thành VISA. Ở một nghiên cứu, đột biến của tổ hợp sáu gen liên quan trực tiếp đến sự giảm tính nhạy cảm và liên quan gián tiếp đến quá trình điều hòa sinh lý tế bào (Katayama và cộng sự, 2016)
1.4. Lipoglycopeptides
Đối mặt với sự tiến hóa của VISA – chủng MRSA kháng vancomycin, các lipoglycopeptide đã được phát triển, gồm telavancin, oritavancin và dalbavancin. Đây là các dẫn xuất của vancomycin, có thể tương tác với màng tế bào VISA (Cornaglia và Rossolini, 2009).
Telavancin và oritavancin neo trong màng tế bào vi khuẩn bằng liên kết giữa chuỗi bên ưa béo và disaccharide của màng tế bào, phá vỡ tính toàn vẹn của màng và gây ra hiện tượng ly giải tế bào (Van, 2015). Telavancin có khả năng chống lại cả MSSA và MRSA thông qua sự khử cực nhanh chóng, tăng tính tấm và tăng rò rỉ ATP và K+ của tế bào (Higgins và cộng sự, 2005). Kháng sinh này của thể hiện hoạt tính mạnh chống lại các chủng VISA nhưng thể hiện hoạt tính yếu đối với các chủng VRSA (Karlowsky và cộng sự, 2015). Ngược lại, oritavancin có hoạt tính mạnh chống lại cả VISA và VRSA (McKay và cộng sự, 2009). Oritavancin có thể liên kết không chỉ với các đầu d-ala-d-ala tương tự như vancomycin, mà còn tương tác với các peptide gần đầu d-ala-d-ala (hoặc d-lactate trong VRSA), nhờ vậy có thể duy trì ái lực liên kết với các đầu mút, ngăn cản sự liên kết chéo tạo thành các lớp peptidoglycan (Kim và cộng sự, 2008). Kháng sinh dalbavancin ức chế các giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp peptidoglycan bằng cách làm suy yếu hoạt động của enzyme transglycosylase (Van, 2015). Dalbavancin cũng hoạt động chống lại chủ yếu các chủng VISA (Citron và cộng sự, 2014).
So với vancomycin, các loại thuốc thuộc lipoglycopeptides có thời gian bán hủy trong cơ thể sống dài hơn (Zhanel và cộng sự, 2008; Cornaglia và Rossolini, 2009). Vì vậy, khả năng S.aureus kháng các loại thuốc này rất hiếm. Tuy nhiên, một báo cáo lâm sàng chỉ ra rằng, việc sử dụng liệu pháp dalbavancin và vancomycin đã dẫn đến sự phát triển của kiểu hình kháng dalbavancin và vancomycin. Khả năng giảm nhạy cảm với dalbavancin đã được chứng minh là kết quả của đột biến gen yvqF (vraT) – gen điều hòa quá trình chuyển hóa thành tế bào, và có quan hệ chặt chẽ với kiểu hình VISA (Yoo và cộng sự, 2013). Quan trọng hơn, kiểu hình kháng này đi kèm với sự gia tăng gấp 4 lần MIC của daptomycin và telavancin mặc dù hai loại thuốc này không được sự dụng điều trị (Werth và cộng sự, 2017).
1.5. Fosfomycin
Các vấn đề về kháng thuốc ngày càng tăng, đòi hỏi các nghiên cứu mở rộng các loại kháng sinh mới trong điều trị lâm sàng. Fosfomycin đã được phát triển, là một chất tương tự phosphoenolpyruvate, có hoạt tính ức chế enzyme MurA của S.aureus. Enzyme MurA xúc tác bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp peptidoglycan và ngăn ngừa sự hình thành axit N-acetylmuramic (tiền chất thiết yếu của peptidoglycan) (Michalopoulos và cộng sự, 2011).
Fosfomycin đã được cân nhắc trong điều trị lâm sàng đối với các chủng S.aureus khó điều trị ở thời điểm bấy giờ. Điều này lại dẫn đến sự phát sinh khả năng kháng Fosfomycin thông qua cơ chế biến đổi enzyme MurA như giảm hấp thu hoặc biến đổi vị trí phản ứng. Gen fosB đã được khẳng định là yếu tố chịu trách nhiệm chính trong sự biến đổi enzyme bằng sự mã hóa thiol-S-transferase (Roberts và cộng sự, 2013; Fu và cộng sự, 2016).
1.6. Daptomycin
Daptomycin được sản xuất từ chủng vi sinh vật Streptomyces roseosporus, đã được công nhận là một lựa chọn điều trị các nhiễm trùng sâu do MRSA gây ra (Boucher và cộng sự, 2010). Mục tiêu của Daptomycin là màng tế bào vi khuẩn, phụ thuộc vào ion canxi. Daptomycin kết hợp với ion canxi tạo ra điện tích dương, được liên kết và đưa vào màng tế bào chất, phức hợp này oligomer hóa màng để tạo thành các cấu trúc như lỗ chân lông. Hậu quả của quá trình oligomer hóa có thể trực tiếp hoặc gián tiếp, bao gồm khử cực màng, rò rỉ ion và dịch chuyển các enzyme tổng hợp màng tế bào, tiêu diệt tế bào S.aureus (Miller và cộng sự, 2016). Đáng chú ý, daptomycin có hoạt tính diệt khuẩn trên cả các tế bào S.aureus cố định, trái ngược với hầu hết các loại kháng sinh khác (Mascio và cộng sự, 2007).
Để đối phó với Daptomycin, S.aureus đã trải qua quá trình chọn lọc các đột biến gen tự phát liên mã hóa thành phần màng tế bào hoặc các thành phần điều hòa điện tích màng (Peleg và cộng sự, 2012). Ví dụ như đột biến tăng biểu gen mprF mã hóa yếu tố kháng đa peptide xúc tác quá trình tổng hợp lysylphosphatidylglycerol tích điện dương (Ernst và cộng sự, 2009; Bayer và cộng sự, 2014; Bayer và cộng sự, 2015). Tuy nhiên, sự kiện này không quyết định hoàn toàn khả năng kháng daptomycin của S.aureus (Bayer và cộng sự, 2016; Kang và cộng sự, 2017). Các gen kiểm soát cân bằng nội môi của màng tế bào cũng đóng vai trò quan trọng trong việc giảm nhạy cảm đối với daptomycin (Friedman và cộng sự, 2006). Hơn nữa, việc giảm biểu hiện của các gen độc lực và thay đổi cơ chế sinh bệnh cũng được chứng minh có liên quan đến kháng daptomycin (Bæk và cộng sự, 2015; Cameron và cộng sự, 2015). Một chủng S.aureus đột biến thiếu hệ thống cảm biến tiết độc tố agr đã vượt qua trị liệu daptomycin, chúng giải phóng phospholipid màng, liên kết và làm bất hoạt kháng sinh (Pader và cộng sự, 2016).
Phần 2. CƠ CHẾ KHÁNG ĐỐI VỚI KHÁNG SINH ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN
2.1. Linezolid and Tedizolid
2.2. Macrolides, Lincosamides, and Streptogramins
2.3. Chloramphenicol
2.4. Pleuromutilins
2.5. Aminoglycosides
2.6. Tetracyclines and Tigecycline
2.7. Mupirocin
2.8. Fusidic Acid
Phần 3. CƠ CHẾ KHÁNG ĐỐI VỚI KHÁNG SINH ỨC CHẾ SAO CHÉP ADN, PHIÊN MÃ
3.1. Fluoroquinolones
3.2. Rifampicin
3.3. Trimethoprim-Sulfamethoxazole
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Arthur M, Reynolds P, Courvalin P. 1996. Glycopeptide resistance in enterococci. Trends Microbiol 4:401–407 10.1016/0966-842X(96)10063-9.
Bal AM, Coombs GW, Holden MTG, Lindsay JA, Nimmo GR, Tattevin P, Skov RL. 2016. Genomic insights into the emergence and spread of international clones of healthcare-, community- and livestock-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus: blurring of the traditional definitions. J Glob Antimicrob Resist 6:95–101 10.1016/j.jgar.2016.04.004.
Barna JC, Williams DH. 1984. The structure and mode of action of glycopeptide antibiotics of the vancomycin group. Annu Rev Microbiol 38:339–357 10.1146/annurev.mi.38.100184.002011.
Bayer AS, Mishra NN, Sakoulas G, Nonejuie P, Nast CC, Pogliano J, Chen K-T, Ellison SN, Yeaman MR, Yang S-J. 2014. Heterogeneity of mprF sequences in methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical isolates: role in cross-resistance between daptomycin and host defense antimicrobial peptides. Antimicrob Agents Chemother 58:7462–7467 10.1128/AAC.03422-14.
Bayer AS, Mishra NN, Chen L, Kreiswirth BN, Rubio A, Yang S-J. 2015. Frequency and distribution of single-nucleotide polymorphisms within mprF in methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical isolates and their role in cross-resistance to daptomycin and host defense antimicrobial peptides. Antimicrob Agents Chemother 59:4930–4937 10.1128/AAC.00970-15.
Bayer AS, Mishra NN, Cheung AL, Rubio A, Yang S-J. 2016. Dysregulation of mprF and dltABCD expression among daptomycin-non-susceptible MRSA clinical isolates. J Antimicrob Chemother 71:2100–2104 10.1093/jac/dkw142.
Bæk KT, Thøgersen L, Mogenssen RG, Mellergaard M, Thomsen LE, Petersen A, Skov S, Cameron DR, Peleg AY, Frees D. 2015. Stepwise decrease in daptomycin susceptibility in clinical Staphylococcus aureus isolates associated with an initial mutation in rpoB and a compensatory inactivation of the clpX gene. Antimicrob Agents Chemother 59:6983–6991
Bondi A Jr, Dietz CC. 1945. Penicillin resistant staphylococci. Proc Soc Exp Biol Med 60:55–58 10.3181/00379727-60-15089
Boyle-Vavra S, Daum RS. 2016. Molecular strategies of Staphylococcus aureus for resisting antibiotics, p 249–300. In Somerville GA (ed), Staphylococcus: Genetics and Physiology. Caister Academic Press, Poole, UK.
Boucher H, Miller LG, Razonable RR. 2010. Serious infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 51(Suppl 2):S183–S197 10.1086/653519.
Cameron DR, Mortin LI, Rubio A, Mylonakis E, Moellering RC Jr,Eliopoulos GM, Peleg AY. 2015. Impact of daptomycin resistance on Staphylococcus aureus virulence. Virulence 6:127–131 10.1080/21505594.2015.1011532
Chambers HF, Deleo FR. 2009. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. Nat Rev Microbiol 7:629–641 10.1038/nrmicro2200.
Chang S, Sievert DM, Hageman JC, Boulton ML, Tenover FC, Downes FP, Shah S, Rudrik JT, Pupp GR, Brown WJ, Cardo D, Fridkin SK, Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus Investigative Team. 2003. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med 348:1342–1347 10.1056/NEJMoa025025.
Citron DM, Tyrrell KL, Goldstein EJ. 2014. Comparative in vitro activities of dalbavancin and seven comparator agents against 41 Staphylococcus species cultured from osteomyelitis infections and 18 VISA and hVISA strains. Diagn Microbiol Infect Dis 79:438–440 10.1016/j.diagmicrobio.2014.05.014.
Cornaglia G, Rossolini GM. 2009. Forthcoming therapeutic perspectives for infections due to multidrug-resistant Gram-positive pathogens. Clin Microbiol Infect 15:218–223 10.1111/j.1469-0691.2009.02740.x.
Cui L, Iwamoto A, Lian J-Q, Neoh HM, Maruyama T, Horikawa Y, Hiramatsu K. 2006. Novel mechanism of antibiotic resistance originating in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 50:428–438 10.1128/AAC.50.2.428-438.2006.
Ernst CM, Staubitz P, Mishra NN, Yang S-J, Hornig G, Kalbacher H, Bayer AS, Kraus D, Peschel A. 2009. The bacterial defensin resistance protein MprF consists of separable domains for lipid lysinylation and antimicrobial peptide repulsion. PLoS Pathog 5:e1000660 10.1371/journal.ppat.1000660.
Friedman L, Alder JD, Silverman JA. 2006. Genetic changes that correlate with reduced susceptibility to daptomycin in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 50:2137–2145 10.1128/AAC.00039-06.
Fu Z, Ma Y, Chen C, Guo Y, Hu F, Liu Y, Xu X, Wang M. 2016. Prevalence of fosfomycin resistance and mutations in murA, glpT, and uhpT in methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains isolated from blood and cerebrospinal fluid samples. Front Microbiol 6:1544 10.3389/fmicb.2015.01544.
García-Álvarez L, Holden MT, Lindsay H, Webb CR, Brown DF, Curran MD, Walpole E, Brooks K, Pickard DJ, Teale C, Parkhill J, Bentley SD, Edwards GF, Girvan EK, Kearns AM, Pichon B, Hill RL, Larsen AR, Skov RL, Peacock SJ, Maskell DJ, Holmes MA. 2011. Meticillin-resistant Staphylococcus aureus with a novel mecA homologue in human and bovine populations in the UK and Denmark: a descriptive study. Lancet Infect Dis 11:595–603 10.1016/S1473-3099(11)70126-8.
Gardete S, Tomasz A. 2014. Mechanisms of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. J Clin Invest 124:2836–2840 10.1172/JCI68834.
Giesbrecht P, Kersten T, Maidhof H, Wecke J. 1998. Staphylococcal cell wall: morphogenesis and fatal variations in the presence of penicillin. Microbiol Mol Biol Rev 62:1371–1414.
Hanaki H, Kuwahara-Arai K, Boyle-Vavra S, Daum RS, Labischinski H, Hiramatsu K. 1998. Activated cell-wall synthesis is associated with vancomycin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strains Mu3 and Mu50. J Antimicrob Chemother 42:199–209
Harkins CP, Pichon B, Doumith M, Parkhill J, Westh H, Tomasz A, de Lencastre H, Bentley SD, Kearns AM, Holden MTG. 2017. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus emerged long before the introduction of methicillin into clinical practice. Genome Biol 18:130 10.1186/s13059-017-1252-9.
Higgins DL, Chang R, Debabov DV, Leung J, Wu T, Krause KM, Sandvik E, Hubbard JM, Kaniga K, Schmidt DE Jr, Gao Q, Cass RT, Karr DE, Benton BM, Humphrey PP. 2005. Telavancin, a multifunctional lipoglycopeptide, disrupts both cell wall synthesis and cell membrane integrity in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 49:1127–1134 10.1128/AAC.49.3.1127-1134.2005.
Hiramatsu K, Ito T, Tsubakishita S, Sasaki T, Takeuchi F, Morimoto Y, Katayama Y, Matsuo M, Kuwahara-Arai K, Hishinuma T, Baba T. 2013. Genomic basis for methicillin resistance in Staphylococcus aureus. Infect Chemother 45:117–136 10.3947/ic.2013.45.2.117
Ito T, Katayama Y, Asada K, Mori N, Tsutsumimoto K, Tiensasitorn C, Hiramatsu K. 2001. Structural comparison of three types of staphylococcal cassette chromosome mec integrated in the chromosome in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 45:1323–1336 10.1128/AAC.45.5.1323-1336.2001.
Jevons MP. 1961. “Celbenin”-resistant staphylococci. BMJ 1:124–125 10.1136/bmj.1.5219.124-a
Kang K-M, Mishra NN, Park KT, Lee G-Y, Park YH, Bayer AS, Yang S-J. 2017. Phenotypic and genotypic correlates of daptomycin-resistant methicillin-susceptible Staphylococcus aureus clinical isolates. J Microbiol 55:153–159 10.1007/s12275-017-6509-1.
Katayama Y, Sekine M, Hishinuma T, Aiba Y, Hiramatsu K. 2016. Complete reconstitution of the vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus phenotype of strain Mu50 in vancomycin-susceptible S. aureus. Antimicrob Agents Chemother 60:3730–3742 10.1128/AAC.00420-16.
Karlowsky JA, Nichol K, Zhanel GG. 2015. Telavancin: mechanisms of action, in vitro activity, and mechanisms of resistance. Clin Infect Dis 61(Suppl 2):S58–S68 10.1093/cid/civ534.
Kim SJ, Cegelski L, Stueber D, Singh M, Dietrich E, Tanaka KS, Parr TR Jr, Far AR, Schaefer J. 2008. Oritavancin exhibits dual mode of action to inhibit cell-wall biosynthesis in Staphylococcus aureus. J Mol Biol 377:281–293 10.1016/j.jmb.2008.01.031.
Koehl JL, Muthaiyan A, Jayaswal RK, Ehlert K, Labischinski H, Wilkinson BJ. 2004. Cell wall composition and decreased autolytic activity and lysostaphin susceptibility of glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 48:3749–3757 10.1128/AAC.48.10.3749-3757.2004.
Levine DP. 2006. Vancomycin: a history. Clin Infect Dis 42(Suppl 1):S5–S12 10.1086/491709
Mascio CT, Alder JD, Silverman JA. 2007. Bactericidal action of daptomycin against stationary-phase and nondividing Staphylococcus aureus cells. Antimicrob Agents Chemother 51:4255–4260 10.1128/AAC.00824-07.
McKay GA, Beaulieu S, Arhin FF, Belley A, Sarmiento I, Parr T Jr, Moeck G. 2009. Time-kill kinetics of oritavancin and comparator agents against Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium. J Antimicrob Chemother 63:1191–1199 10.1093/jac/dkp126.
Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. 2011. The revival of fosfomycin. Int J Infect Dis 15:e732–e739 10.1016/j.ijid.2011.07.007.
Miller WR, Bayer AS, Arias CA. 2016. Mechanism of action and resistance to daptomycin in Staphylococcus aureus and enterococci. Cold Spring Harb Perspect Med 6:a026997 10.1101/cshperspect.a026997.
Pader V, Hakim S, Painter KL, Wigneshweraraj S, Clarke TB, Edwards AM. 2016. Staphylococcus aureus inactivates daptomycin by releasing membrane phospholipids. Nat Microbiol 2:16194 10.1038/nmicrobiol.2016.194.
Parvez MAK, Shibata H, Nakano T, Niimi S, Fujii N, Arakaki N, Higuti T. 2008. No relationship exists between PBP 2a amounts expressed in different MRSA strains obtained clinically and their β-lactam MIC values. J Med Invest 55:246–253 10.2152/jmi.55.246.
Peleg AY, Miyakis S, Ward DV, Earl AM, Rubio A, Cameron DR, Pillai S, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM. 2012. Whole genome characterization of the mechanisms of daptomycin resistance in clinical and laboratory derived isolates of Staphylococcus aureus. PLoS One 7:e28316 10.1371/journal.pone.0028316.
Pinho MG, de Lencastre H, Tomasz A. 2001. An acquired and a native penicillin-binding protein cooperate in building the cell wall of drug-resistant staphylococci. Proc Natl Acad Sci U S A 98:10886–10891
Roberts AA, Sharma SV, Strankman AW, Duran SR, Rawat M, Hamilton CJ. 2013. Mechanistic studies of FosB: a divalent-metal-dependent bacillithiol-S-transferase that mediates fosfomycin resistance in Staphylococcus aureus. Biochem J 451:69–79 10.1042/BJ20121541.
Shore AC, Coleman DC. 2013. Staphylococcal cassette chromosome mec: recent advances and new insights. Int J Med Microbiol 303:350–359 10.1016/j.ijmm.2013.02.002.
Sieradzki K, Tomasz A. 2003. Alterations of cell wall structure and metabolism accompany reduced susceptibility to vancomycin in an isogenic series of clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Bacteriol 185:7103–7110 10.1128/JB.185.24.7103-7110.2003
Tipper DJ, Strominger JL. 1965. Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-d-alanyl-d-alanine. Proc Natl Acad Sci U S A 54:1133–1141 10.1073/pnas.54.4.1133.
Van Bambeke F. 2015. Lipoglycopeptide antibacterial agents in Gram-positive infections: a comparative review. Drugs 75:2073–2095 10.1007/s40265-015-0505-8.
Vestergaard M, Frees D, Ingmer H. Antibiotic Resistance and the MRSA Problem. Microbiol Spectr. 2019;7(2):10.1128/microbiolspec.gpp3-0057-2018. doi:10.1128/microbiolspec.GPP3-0057-2018
Werth BJ, Jain R, Hahn A, Cummings L, Weaver T, Waalkes A, Sengupta D, Salipante SJ, Rakita RM, Butler-Wu SM.
Wisplinghoff H, Rosato AE, Enright MC, Noto M, Craig W, Archer GL. 2003. Related clones containing SCCmec type IV predominate among clinically significant Staphylococcus epidermidis isolates. Antimicrob Agents Chemother 47:3574–3579 10.1128/AAC.47.11.3574-3579.2003.
Yoo JI, Kim JW, Kang GS, Kim HS, Yoo JS, Lee YS. 2013. Prevalence of amino acid changes in the yvqF, vraSR, graSR, and tcaRAB genes from vancomycin intermediate resistant Staphylococcus aureus. J Microbiol 51:160–165 10.1007/s12275-013-3088-7.
Zhanel GG, Trapp S, Gin AS, DeCorby M, Lagacé-Wiens PR, Rubinstein E, Hoban DJ, Karlowsky JA. 2008. Dalbavancin and telavancin: novel lipoglycopeptides for the treatment of Gram-positive infections. Expert Rev Anti Infect Ther 6:67–81 10.1586/14787210.6.1.67.
Zhu W, Murray PR, Huskins WC, Jernigan JA, McDonald LC, Clark NC, Anderson KF, McDougal LK, Hageman JC, Olsen-Rasmussen M, Frace M, Alangaden GJ, Chenoweth C, Zervos MJ, Robinson-Dunn B, Schreckenberger PC, Reller LB, Rudrik JT, Patel JB. 2010. Dissemination of an Enterococcus Inc18-like vanA plasmid associated with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 54:4314–4320 10.1128/AAC.00185-10.
