1. Đặt vấn đề
Rotundin có tên khoa học là L-tetrahydropalmatin, là một loại dược chất được tìm thấy ở trong nhiều loại dược liệu như củ Bình vôi (Stephania rotunda), Huyền hồ sách (Corydalis yanhusuo). Từ xa xưa, rotundin đã được sử dụng trong nhiều bài thuốc dân gian với chức năng giảm đau, chống viêm, bảo vệ thần kinh, cai nghiện, các bệnh liên quan đến thiếu máu, thần kinh. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ tổng quan các tác dụng y dược của rotundin như tác dụng giảm đau, bảo vệ hệ thần kinh và tác dụng cai nghiên. Ngoài ra, đặc tính sinh khả dụng của rotundin cũng được phân tích và làm rõ. Những thông tin này sẽ rất hữu ích cho các nhà khoa học trong việc làm sáng tỏ vai trò y dược học của rotundin cũng như hiểu rõ về đặc tính sinh khả dụng của hợp chất này để từ đó phát triển các loại thuốc từ rotundin.
2. Tác dụng giảm đau của rotundin
Rotudin thể hiện tác dụng giảm đau thông qua nhiều cơ chế khác nhau như giảm các điện thế proton được điều chỉnh bởi kênh ion cảm ứng acid (ASIC) trong tế bào thần kinh của hạch tủy sống (DRG), ức chế hoạt động chức năng của tế bào thần kinh cảm giác sơ cấp và giảm đau do acid. Khi tiêm cho chuột rotundin với liệu lượng 5 và 10mg/kg giúp chúng cải thiện ngưỡng cơ học, độ trễ nhiệt và giấc ngủ không chuyển động mắt nhanh do rotundin thể hiện hoạt tính giảm đau thông qua chất chủ vận thụ thể dopamine D1 (D1R) và chất đối kháng thủ thể domapine D2 (D2R). Hơn nữa, rotundin có thể ức chế các biểu hiện đau giai đoạn 2 do formalin gây ra thông qua thụ thể sigma (sig-1R) trong tủy sống. Rotundin có thể làm giảm huyết áp thông qua tăng cường dẫn truyền dopamine qua D1R. Khả năng giảm đau của rotundin đã được chứng minh trên mô hình chuột bị tiêm tế bào ung thư xương. Rotundin có thể ngăn ngừa hoặc đảo ngược cảm giác đau do ung thư xương thông qua việc ức chế hoạt hóa tế bào thần kinh và làm tăng các cytokine tiền viêm. Rotundin có thể giảm cơn đau do oxaliplatin gây ra đối với tế bào thần kinh trên mô hình động vật. Hơn nữa, rotundin ức chế sự thâm nhiễm cơ trơn tử cung, làm giảm cảm giác đau và giảm biên độ và mức độ bất thường của các cơn co bóp tử cung. Ngoài ra, rotundin còn giúp làm giảm mức độ nghiêm trọng của cơn đau bụng kinh khi được thử nghiệm cùng với imperatorin. Cơ chế của tác dụng giảm đau là nhờ khả năng giảm stress oxy hóa, ức chế phản ứng viêm quá mức và giảm co bóp tử cung bằng cách ức chế bơm Ca2+ ngoại bào vào trong.
3. Tác dụng bảo vệ thần kinh của rotundin
Chất bảo vệ thần kinh là chất có tác dụng giảm tổn thương tế bào khi bị thiếu máu cục bộ để kéo dài thời gian cho liệu pháp bơm máu não và đạt được mục tiêu làm chậm quá trình chết tế bào não và rối loạn chức năng của não. Rotundin có tác dụng bảo vệ thần kinh đối với quá trình tế bào thần kinh tự chết theo chương trình do thiếu máu cục bộ gây ra. Khi sử dụng rotundin để điều trị bệnh nhân viêm não Nhật Bản do virus (JEV), số lượng virus, mức độ biểu hiện của caspase-2, gốc oxy và nito phản ứng, tế bào thần kinh đệm, chất trung gian tiền viêm và các phân tử protein liên quan đến stress và hoại tử tế bào thận kinh đều giảm. Khi thử nghiệm trên chuột bị suy giảm trí nhớ do D-galactose, rotundin không những làm đảo ngược nồng độ bất thường của acetylcholine và hoạt động của enzyme acetylcholinesterase liên quan đến một số chức năng của hệ thần kinh như học tập, trí nhớ và ngủ mà còn làm giảm sự biểu hiện của NF-κB và protein sợi thần kinh đệm có tính acid (GFAP). Việc hoạt hóa NF-κB có thể làm tăng biểu hiện của các cytokine gây viêm và tế bào thần kinh hình sao do đó gây giảm trí nhớ. Trong khi đó, GFAP là một yếu tố giúp hoạt hóa tế bào thần kinh hình sao. Rotundin có thể thay đổi tính dễ bị kích thích màng của tế bào thần kinh hạch rễ ở cột sống chuột khi bị kích thích bởi acid và giảm đáng kể điện thế hoạt động và biên độ khử cực gây ra do giảm pH ngoại bào. Rotundin có khả năng giảm lo âu, chống trầm cảm và ức chế sự giảm peptide thần kinh Y ở vùng dưới đồi, cũng như ức chế biểu hiện của yếu tố giải phóng adrenocorticotropin vùng dưới đồi. Các gene quan trọng liên quan đến hệ thống dẫn truyền thần kinh như serotonin, dopamine, acetylcholine và gamma-aminobutyric acid bị giảm đáng kể giai đoạn phiên mã sau khi được tiêm rotundin cho chuột bị căng thẳng sau khi bị chấn thương. Điều đó cho thấy rotundin có tác dụng bảo vệ thần kinh tốt thông qua bảo vệ tế bào thần kinh khỏi các yếu tố gây tổn thương, tác dụng chống trầm cảm và chống lo âu. Điều này có được là do rotundin ức chế quá trình tự chết theo chương trình của tế bào thần kinh, làm giảm gốc tự do, điều chỉnh các yếu tố gây viêm và các chu trình viêm cũng như các chất dẫn truyền thần kinh và các thụ thể liên quan.
4. Tác dụng cai nghiện của rotundin
Cai nghiện là một liệu pháp rất phức tạp và đòi hỏi nhiều thời gian do liên quan đến cơ chế hoạt động của các tế bào thần kinh. Kết quả nghiên cứu cho thấy, rotundin ức chế hoàn toàn tác dụng của chất gây nghiện methamphetamine (METH) trong tất cả các giai đoạn của mô hình thử nghiệm địa điểm ưa thích có điều kiện (CPP). Từ góc độ dược lý học thần kinh, bằng phương pháp chụp ảnh cộng hưởng từ cho thấy rotundin có thể kích hoạt có chọn lọc các vùng quan trọng của của bộ não liên quan đến hệ thống dopamine, serotonerin, norepinephrine. Ngoài ra, rotundin còn ức chế sự thu nhận và biểu hiện trong mô hình CPP do morphine gây ra và ngăn chặn tác động của morphine làm giảm thụ thể dopamine D2 và tăng thụ thể GluA1 AMPA trong vỏ não trước trán, vùng hồi hải mã (Hip) và thể vân. Nghiên cứu chỉ ra rằng rotundin ức chế hoạch động của thụ thể dopamine D1 (DR1) và thụ thể tự động dopamine. Kết quả trên cho thấy cơ chế tác động của rotundin có thể liên quan đến việc chống lại những thay đổi liên quan đến truyền dopamine và glutamate ở não do morphine gây ra. Rotundin được sử dụng kết hợp với naltrexone nồng độ thấp (LDN) để điều trị tái nghiện cocain. Sự kết hợp này giúp điều chỉnh hàm lượng β-endophin trong huyết tương và pro-opiomelanocortin vùng dưới đồi. Rotudin ức chế cơn nghiên nicotine bằng cách ngăn chặn chức năng của tế bào thần kinh α 4 β 2-nAChR và làm tăng nồng độ dopamine ngoại bào trong vỏ nhân accumben, giảm lượng nicotin hấp thu và ngăn ngừa tái nghiện. Một tác dụng của curcumin là chất này có thể làm giảm sự biểu hiện của enzyme ngoại bào điều khiển tín hiệu (ERK) do METH gây ra. Ở nồng độ 20 mg/kg, rotundin ức chế quá trình phosporyl hóa ERK và protein liên kết với yếu tố phản ứng cyclic adenosine monophosphate (cAMP) trong vùng thanh mạc (CPu), nhân tế bào accumbens (NAc), vỏ não trước trán (PFC) và vùng hồi hải mã (HIP). Rotundin cải thiện tính tăng động quá mức, độ nhạy cảm vận động và đồng thời kích hoạt ERK1/2 gây ra do METH ở CPu và NAc.
5. Đặc tính sinh khả dụng của rotundin
Để phát triển một sản phẩm dược phẩm, ngoài việc nghiên cứu tác dụng y dược của dược chất đó thì việc làm sáng tỏ đặc tính sinh khả dụng của thuốc là một việc làm rất quan trọng. Từ đặc tính sinh khả dụng của thuốc sẽ giúp các nhà nghiên cứu xây dựng công thức, xác định liều, cũng như dạng bào chế để giúp thuốc đạt được các chỉ số sinh khả dụng tốt nhất. Các kết quả nghiên cứu cho thấy, sau khi uống rotundin vào cơ thể, hợp chất này sẽ trải qua quá trình monohydroxyl hóa, khử methyl, quá trình glucuronide và sulfonate hóa các dẫn xuất đã bị khử methyl. Quá trình khử methyl và gắn với gốc glucuronide, sulfate hóa và bài tiết qua thận là con được đào thải của rotundin. Rotundin có bốn dẫn xuất monodesmethyl bao gồm L-isocorypalmine, L-corypalmine, L-tetrahydropalmatrubine, và L-corydalmine. Thời gian để đạt nồng độ cực đại trong huyết tương (Tmax) và thời gian bán thải (T1/2) của rotundin lần lượt là 0,44 và 0,49h trong khi thời gian này của cocain là 1,5 và 13,3h. Rotundin chỉ bị chuyển hóa một phần nhỏ, phần lớn được giữ trong máu ở dạng nguyên gốc. Rotundin và chất chuyển hóa của chúng có thể dễ dàng đi qua màng máu não (BBB) do đặc tính ưa béo cao của các hợp chất này. Đây là một đặc tính rất quan trọng giúp rotundin có thể được sử dụng để phát triển các thuốc điều trị các bệnh liên quan đến não. Ở góc độ bệnh lý, kết quả nghiên cứu cho thấy T1/2 và thời gian lưu trú trung bình của thuốc trong cơ thể (MRT) ở chuột tăng huyết áp tự phát (SHR) dài hơn đáng kể so với chuột khỏe mạnh cho thấy quá trình đào thải rotundin trong chuột cao huyết áp chậm hơn chuột khỏe mạnh. Rotundin có thể được chuyển hóa bởi hệ vi sinh vật đường ruột và được vận chuyển đến thận thông qua các protein vận chuyển OAT3, OATP1B1, OATP1B3 rồi chuyển sang gan. Tại gan, rotundin bị chuyển hóa bởi cytchrom P (CYP) 3A4/5 và CYP1A2. Các đồng phân của rotundin ức chế P-glycoprotein (P-gp) nhưng không ức chế MRP1 hay BCRP.
Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng của rotundin cho thấy nếu sử dụng rotundin bằng đường uống thông thường sẽ mang lại hiệu quả thấp do hấp thụ kém, đào thải nhanh và sinh khả dụng thấp. Để nâng cao hiệu quả sử dụng rotundin việc tạo ra các dạng bào chế như dạng nhũ hóa đã được nghiên cứu và chứng minh tác dụng với việc tăng hiệu quả sinh khả dụng 198,63% so với dạng ban đầu. Một phương pháp khác để tăng tính sinh khả dụng của rotundin là sử dụng phương pháp bột đông khô. Với dạng bào chế này sẽ cải thiện C-max, AUC và đặc tính sinh khả dụng đều tăng đáng kể. Viên tan rotundin có vị dễ chịu và bền với hệ tiêu hóa và dung nạp tốt.
Viện Nghiên cứu và phát triển sản phẩm thiên nhiên (IRDOP) đã xây dựng, thẩm định và áp dụng phương pháp xác định hàm lượng rotundin trong dược liệu và thuốc. Điều này giúp cho các nhà khoa học, sản xuất đánh giá chất lượng các loại dược liệu và thuốc chứa rotundin. Mặt khác viện IRDOP đã xây dựng quy trình và sản xuất thành công rotundin tiêu chuẩn dược dụng để làm nguyên liệu sản xuất thuốc từ rotundin.
Tài liệu tham khảo
Du, Q., Meng, X., & Wang, S. (2022). A comprehensive review on the chemical properties, plant sources, pharmacological activities, pharmacokinetic and toxicological characteristics of tetrahydropalmatine. Frontiers in Pharmacology, 13, 890078.
Nesbit, M. O., & Phillips, A. G. (2020). Tetrahydroprotoberberines: a novel source of pharmacotherapies for substance use disorders?. Trends in Pharmacological Sciences, 41(3), 147-161.
Wang, J. B., & Mantsch, J. R. (2012). l-tetrahydropalamatine: A potential new medication for the treatment of cocaine addiction. Future medicinal chemistry, 4(2), 177-186.
